HFE p.Cys282Tyr (C282Y) e suas Combinações
P — Panorama fisiopatológico
A mutação C282Y troca cisteína por tirosina no domínio α3 do HFE, rompendo a ponte-dissulfeto crítica para ancoragem à β2-microglobulina. O complexo HFE-TfR1/TfR2 deixa de sinalizar a via BMP-SMAD-hepcidina, resultando em absorção intestinal excessiva de ferro. A expressão clínica depende do genótipo combinado (homozigoto ou composto) e de cofatores ambientais. PMC
A — Genética e bioquímica das combinações HFE
| Genótipo | Frequência (descendência N-Eur.) | Penetrância bioquímica¹ | Penetrância clínica² | Comentários-chave |
|---|---|---|---|---|
| C282Y/C282Y | ~1:200 | ♂ 70-90 % / ♀ 30-50 % | ♂ 30-40 % / ♀ 5-15 % | Maior causa de HH; > 80 % dos casos sintomáticos. PMC |
| C282Y/H63D | 1–2 % | 35-50 % ↑ferritina, mas TSAT < 60 % | 2-10 % (cirrose < 2 %) | Risco 10× menor que homozigotos; cofatores essenciais. PMCScienceDirect |
| C282Y/S65C | 0,3–0,8 % | 15-30 % ferritina > 500 ng/mL | < 5 % doença clínica | Fenótipo leve; sobrecarga hepática moderada. Arkansas Blue Cross |
| C282Y/+ (heterozigoto) | 8-10 % | 5-10 % ferritina > 300 ng/mL | < 1 % | Considerado portador; tratar apenas se ferritina elevada por outra causa. Oxford Academic |
¹Ferritina > 300 ng/mL (♀) / 400 ng/mL (♂) ou TSAT > 45 %. ²Cirrose, DM, cardiomiopatia.
A — Alterações sistêmicas/específicas
C282Y/C282Y — risco elevado de cirrose (até 30 % em homens > 50 a), DM bronzeado, cardiomiopatia restritiva, artropatia MCP.
C282Y/H63D — sobrecarga leve; cirrose rara, mas artralgias podem ocorrer se álcool > 60 g/d.
C282Y/S65C — perfil entre H63D homozigoto e normal; fibrose hepática ocasional; achado comum em investigação de hiperferritinemia “inexplicada”. PMCPMC
N — Núcleo regulatório
A ruptura Cys282 impede a translocação do HFE para a superfície celular → sinal “estoques cheios” nunca atinge BMP-SMAD → hepcidina↓ crônica. O defeito é dose-dependente: em compostos (C282Y/H63D ou S65C) resta atividade parcial, explicando a penetrância menor. PMC
E — Efeitos celulares e bioquímicos
Radical hidroxila (•OH) via reação de Fenton → peroxidação lipídica, fibrose.
Ferroptose em cardiomiócitos quando LIC > 10 mg/g.
Inflamação estéril crônica (TGF-β, IL-6) proporcional ao nível de hepcidina suprimida. PMC
T — Triggers & modificadores de severidade
Álcool, NAFLD, obesidade, hepatites B/C, consumo excessivo de vitamina C (> 500 mg/d), menopausa e transfusões aumentam progressão em todos os genótipos — especialmente em C282Y/H63D onde cofatores definem fenótipo. Frontiers
T — Timeline evolutiva (C282Y/C282Y)
| Fase | Ferritina | TSAT | Achados clínicos | Idade média |
|---|---|---|---|---|
| Latente | < 400 ng/mL | > 45 % | Assintomático | < 25 a |
| Bioquímica | 400–1000 | > 55 % | ALT/AST ↑ | 25–40 a |
| Clínica inicial | 1000–2000 | > 70 % | Artralgia, fadiga | 40–55 a |
| Avançada | > 2000 | > 80 % | Cirrose, DM, arritmia | > 50 a |
Para C282Y/H63D e C282Y/S65C a progressão é 1–2 décadas mais lenta e raramente supera ferritina 1500 ng/mL sem cofatores. PMC
H — Histopatologia & Imagem
Perls-Prússia: depósito hepatocelular zona I-II (C282Y homo).
MRI R2*: LIC ≥ 3 mg/g no homozigoto; 1–5 mg/g em compostos sintomáticos.
Elastografia: KPa ≥ 9 ⇒ fibrose F3 em ~20 % dos homens homozygotos > 50 a. CGH Journal
L — Referências-chave
Diagnosis & Treatment of Genetic HFE Hemochromatosis—CGH 2024. CGH Journal
Gurrin LC et al. Low morbidity in C282Y/H63D compound heterozygotes—J Clin Acad Gastro 2023. ScienceDirect
Dalton GW et al. Population penetrance of C282Y homozygotes—Front Med 2024. Frontiers
HFE Working Group. HFE Genotypes and Clinical Outcomes—Lancet Rev 2024. PMC
Rishi E et al. C282Y/S65C mild iron overload: meta-analysis—Clin Genet 2024. Arkansas Blue Cross
N — Notas clínicas aplicadas
Flebotomia é padrão-ouro p/ qualquer genótipo se ferritina ≥ 300 ng/mL (♀) / 500 ng/mL (♂) e TSAT > 45 %.
C282Y/H63D & C282Y/S65C: alvo ferritina 50-150 ng/mL; sessões menos frequentes.
Screening familiar: testar pais, irmãos e filhos adultos; aconselhar que heterozigotos C282Y/+ não necessitam tratamento profilático, mas devem evitar suplementação de ferro sem indicação.
Risco de CHC: apenas em cirróticos; em C282Y/H63D não cirróticos o risco é ≪ 0,1 %/ano. CGH Journal
Conteúdo concluído em formato PAANETTHLN, consolidando C282Y isolada e composta (H63D, S65C) para publicação imediata.