Via Nrf2

Sinalização via Nrf2 na Hemocromatose

1. Introdução

O fator de transcrição Nrf2 (nuclear factor erythroid 2–related factor 2) é o principal regulador da resposta antioxidante celular em mamíferos. Ele atua como sentinela e defensor frente a ameaças oxidativas, regulando mais de 250 genes que codificam proteínas envolvidas em desintoxicação, metabolismo redox, transporte de metais e defesa contra danos celulares. Na hemocromatose, o acúmulo de ferro livre desestabiliza esse sistema, bloqueando a ação do Nrf2 e ampliando os danos oxidativos e inflamatórios.

Compreender o papel do Nrf2 no contexto da hemocromatose é essencial para explicar a progressão das lesões orgânicas, a falência dos mecanismos protetores e a potencial resposta terapêutica em múltiplos sistemas acometidos.

2. Estrutura Funcional e Ativação do Nrf2

Em condições basais, o Nrf2 encontra-se inativado no citoplasma, ligado à proteína Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), que o direciona para degradação proteassomal via ubiquitinação.

Sob estímulo oxidativo, a estrutura de Keap1 sofre modificação conformacional, liberando o Nrf2. Este então transloca para o núcleo, onde se liga a elementos reguladores do DNA chamados AREs (Antioxidant Response Elements), ativando a transcrição de genes citoprotetores.

Principais genes-alvo ativados por Nrf2 incluem:

• Heme oxygenase-1 (HO-1)

• NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1)

• Superóxido dismutase (SOD1, SOD2)

• Glutamate-cysteine ligase (GCLC)

• Glutationa peroxidase 4 (GPX4)

• Transportadores de ferro e metalotioneínas

3. O Impacto da Sobrecarga de Ferro sobre a Sinalização Nrf2

Na hemocromatose, ocorre acúmulo progressivo de ferro livre nos tecidos (NTBI e LIP), promovendo a geração de espécies reativas de oxigênio por meio da Reação de Fenton. Paradoxalmente, em vez de ativar Nrf2 de forma sustentada, o excesso de ferro acaba suprimindo ou inibindo funcionalmente a resposta mediada por Nrf2.

Mecanismos envolvidos nessa inibição incluem:

• Disfunção da proteína Keap1 por oxidação irreversível

• Degradação ou supressão da expressão de Nrf2 em ambiente oxidativo extremo

• Bloqueio da translocação nuclear por mecanismos epigenéticos ou mitocondriais

• Ativação de vias pró-inflamatórias concorrentes (NF-κB, inflamassoma)

O resultado é a falência da defesa antioxidante celular justamente nos tecidos que mais necessitam de proteção, como o fígado, pâncreas e coração.

4. Relação Entre Nrf2, Estresse Oxidativo e Ferroptose

A inativação do eixo Nrf2–ARE na hemocromatose desencadeia uma cascata de efeitos deletérios:

• Redução da síntese de glutationa (GSH), comprometendo o sistema GPX4

• Incapacidade de neutralizar peróxidos lipídicos → ativação de ferroptose

• Aumento da peroxidação de membranas celulares e mitocondriais

• Amplificação de inflamação estéril e fibrogênese hepática

• Potencialização de lesões em tecidos com alta densidade mitocondrial, como miocárdio e neurônios

Dessa forma, a ferroptose se estabelece não apenas pela presença de ferro e lipídios oxidados, mas também pela ausência da defesa redox dependente de Nrf2.

5. Implicações Clínicas e Sistêmicas na Hemocromatose

A inibição crônica da sinalização via Nrf2 em pacientes com hemocromatose está associada a:

• Progressão acelerada da fibrose hepática, mesmo com ferritina moderadamente controlada

• Cardiomiopatia oxidativa, refratária à reposição nutricional isolada

• Aumento do risco de diabetes ferroinduzido, por destruição redox das células β

• Exacerbação de sintomas neurológicos e psiquiátricos (fadiga, depressão, disfunção autonômica)

• Menor resposta a antioxidantes convencionais quando usados isoladamente

Essas manifestações clínicas refletem não apenas o dano causado pelo ferro, mas também a ausência da resposta adaptativa protetora mediada por Nrf2.

6. Modulação Terapêutica do Nrf2: Perspectivas e Estratégias

Embora não haja, até o momento, um agente aprovado especificamente para ativar Nrf2 em hemocromatose, diversos compostos vêm sendo estudados como moduladores da via Nrf2/Keap1:

Agentes naturais:

• Sulforafano (brócolis e crucíferas) – potente indutor de Nrf2

• Curcumina – ação indireta moduladora epigenética

• Resveratrol e quercetina – antioxidantes polifenólicos que interagem com Keap1

Agentes sintéticos em pesquisa:

• Bardoxolona metil – potente ativador de Nrf2 com efeitos em doença renal e inflamatória

• CDDO-Me, dimetil fumarato – candidatos em estudo para doenças neurodegenerativas

Terapias coadjuvantes:

• Reposição de selênio, zinco e N-acetilcisteína (NAC) para suporte à glutationa

• Práticas integrativas que reduzem o estresse oxidativo sistêmico (mindfulness, dieta antioxidante, atividade física leve e controlada)

O manejo clínico ideal exige uma abordagem combinada: remoção de ferro (via flebotomia) + suporte redox + modulação da via Nrf2.

7. Considerações Clínicas e Psicossociais

A falência crônica da via Nrf2 pode explicar por que muitos pacientes com hemocromatose relatam sintomas persistentes de cansaço, perda de vitalidade e “sensação de intoxicação interna”, mesmo após normalização da ferritina.

Esses sintomas são, muitas vezes, erroneamente atribuídos a causas psicológicas inespecíficas, quando, na verdade, refletem um estado bioquímico de vulnerabilidade oxidativa não compensada.

Um modelo de cuidado ampliado deve:

• Reconhecer a inibição de Nrf2 como entidade fisiopatológica real

• Valorizar a dimensão subjetiva do sofrimento oxidativo

• Integrar estratégias que promovam resiliência redox e mitocondrial

8. Referências Científicas Recentes (2023–2025)

1. Yang Y, Lin Q, Li X, et al. Nrf2 and ferroptosis in iron-induced cell death. Redox Biol. 2025;65:102064.

2. Deng Y, Chen H, Liu Y, et al. Nrf2 signaling pathway in iron overload diseases. Antioxidants (Basel). 2024;13(2):319.

3. Jiang L, He X, Wang L, et al. Ferroptosis and Nrf2: new targets in liver disease. Front Pharmacol. 2023;14:1175120.

4. Feng J, Zhang Y, Li Z. Nrf2 dysfunction in hepatic iron overload. Biochem Biophys Res Commun. 2023;659:127-134.

5. Wang Y, Shi H, Zhang Y. Sulforaphane protects hepatocytes via Nrf2 activation. Int J Mol Sci. 2024;25(5):2460.

6. Stockwell BR, Jiang X. The chemistry and biology of ferroptosis. Cell Chem Biol. 2023;30(2):180–202.

Como suspeitar clinicamente da inibição de Nrf2 na Hemocromatose e quais marcadores indicam gravidade, progressão ou remissão?

1. Fundamento clínico da suspeita

A inibição funcional da via Nrf2 pode ser subestimada ou não reconhecida clinicamente, pois não há um exame isolado de rotina que a detecte diretamente. No entanto, existem elementos clínico-laboratoriais, funcionais e histopatológicos que apontam para essa disfunção, sobretudo no contexto de sobrecarga crônica de ferro.

Deve-se suspeitar de inibição do Nrf2 quando o paciente com hemocromatose apresenta:

• Sintomas persistentes apesar de ferritina controlada, como:

  • Fadiga inexplicada

  • Sensação de “baixa energia” ou lentificação cognitiva

  • Disfunção autonômica leve (palpitações, sudorese, intestino irregular)

• Progressão de fibrose hepática mesmo após flebotomias

• Marcadores de estresse oxidativo elevados, com redução de defesa antioxidante

• Evidência de lesão mitocondrial (por bioquímica indireta, biópsia ou sinais funcionais)

• Resistência clínica à terapias antioxidantes isoladas

2. Marcadores laboratoriais sugestivos de inibição de Nrf2

Embora o Nrf2 em si não seja dosado em rotina, sua atividade pode ser inferida por meio da análise de:

a) Redução de marcadores dependentes de Nrf2:

• Glutationa total e GSH/GSSG (glutationa oxidada/reduzida)

  • Níveis baixos de GSH e alta proporção de GSSG sugerem falência redox

• GPX4 (glutationa peroxidase 4): em estudos, redução da atividade está associada à ferroptose e à inibição de Nrf2

• HO-1 (heme-oxygenase 1): expressão reduzida em biópsia hepática ou estudos de expressão gênica sugere disfunção do eixo Nrf2–ARE

b) Aumento de marcadores de estresse oxidativo:

• Malondialdeído (MDA) e 4-hidroxinonenal (4-HNE) – produtos de peroxidação lipídica

• 8-hidroxi-2-desoxiguanosina (8-OHdG) – lesão oxidativa ao DNA

• Carbonilas de proteínas – indicam oxidação proteica sistêmica

c) Marcadores indiretos de disfunção mitocondrial e morte celular oxidativa:

• Lactato plasmático elevado com função hepática estável – indicativo de estresse mitocondrial

• Aumento da ferritina com NTBI detectável mesmo após flebotomia – sugerem reciclagem ineficaz do ferro e dano celular contínuo

• Queda de CoQ10 (coenzima Q10) – associada a deficiência redox em mitocôndrias

3. Indicadores clínicos de gravidade, progressão ou remissão da inibição do Nrf2

4. Como monitorar resposta clínica à modulação do Nrf2

Parâmetros de acompanhamento terapêutico indireto:

• Melhora de sintomas: energia, sono, função intestinal, humor

• Queda dos marcadores de peroxidação lipídica (MDA, 4-HNE)

• Restauração de GSH plasmático (ou uso de NAC com melhora clínica sustentada)

• Estabilização ou regressão da fibrose (elastografia, exames hepáticos)

• Aumento da tolerância a antioxidantes e melhora da cognição

5. Consideração final

A inibição funcional da via Nrf2 na hemocromatose é um evento fisiopatológico oculto, mas clinicamente relevante. Ela atua como um fator limitante da recuperação celular e como intensificadora da ferroptose, da inflamação crônica e da falência de múltiplos órgãos. Reconhecê-la e monitorá-la clinicamente pode fazer a diferença entre um paciente estável e um em declínio silencioso, mesmo com ferritina aparentemente sob controle.