2 – Compartimentos Celulares Afetados na Hemocromatose

A hemocromatose deve ser compreendida como uma condição cuja essência é celular. Embora sua expressão clínica se manifeste em órgãos e sistemas, é no nível subcelular que o excesso de ferro exerce seus efeitos mais lesivos, iniciando um ciclo de disfunção organelar progressiva, inflamação estéril e morte celular. A seguir, são detalhados os compartimentos intracelulares mais afetados e os principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos.

🧪 1. Citosol – Saturação do Pool Lábil de Ferro (LIP)

O ferro intracelular circula no citosol como parte do pool lábil de ferro (LIP), um conjunto de íons Fe²⁺ fracamente ligados, disponíveis para reações celulares. Quando esse pool é saturado:

• O Fe²⁺ passa a participar intensamente da reação de Fenton, gerando radicais hidroxila (•OH);

• Aumenta-se o estresse oxidativo citoplasmático;

• Ocorre ativação de inflamassomas (ex: NLRP3), induzindo inflamação crônica mesmo na ausência de patógenos;

• Proteínas, enzimas e membranas celulares tornam-se alvos da oxidação.

⚛️ 2. Mitocôndrias – Epicentro da Disfunção Bioenergética

As mitocôndrias são o principal destino do ferro intracelular funcional. Contudo, no contexto da hemocromatose:

• O ferro mitocondrial em excesso promove formação de superóxido (O₂⁻) e peroxidação lipídica da cardiolipina, uma fosfolipídeo essencial da membrana mitocondrial interna;

• Induz a liberação do citocromo c → apoptose;

• Causa colapso da cadeia respiratória e depleção de ATP;

• Contribui para morte celular por apoptose, necroptose e ferroptose;

• Está fortemente relacionado à fadiga crônica e miocardiopatias oxidativas observadas na HH.

🧫 3. Lisossomos – Ferritofagia e Instabilidade Digestiva

Os lisossomos são organelas ácidas responsáveis pela digestão de macromoléculas e reciclagem de ferro via dois processos:

• Ferritofagia: degradação da ferritina mediada por autofagia seletiva (via NCOA4);

• Hemofagia: degradação de heme proveniente de hemácias ou hemoproteínas celulares.

Na hemocromatose:

• Há acúmulo maciço de ferro nos lisossomos, formando depósitos insolúveis de hemossiderina;

• A membrana lisossomal torna-se instável, levando à sua ruptura;

• Hidrolases lisossomais são liberadas no citosol → necrose celular não programada;

• Esse processo alimenta uma inflamação estéril crônica e amplifica o dano tecidual.

🧠 4. Núcleo Celular – Lesão Oxidativa e Instabilidade Genômica

O ferro que alcança o núcleo afeta diretamente o DNA e os mecanismos de reparo:

• Gera 8-hidroxi-desoxiguanosina (8-OHdG), marcador clássico de dano oxidativo ao DNA;

• Inibe enzimas de reparo como PARP e BRCA1;

• Induz mutações somáticas, aneuploidias e senescência celular (via p53, p16 e p21);

• Essas alterações estão implicadas na carcinogênese hepática e pancreática relacionada à HH.

🧵 5. Retículo Endoplasmático – Estresse Proteico e Degeneração

O retículo endoplasmático (RE) é responsável pela síntese, dobramento e exportação de proteínas. O ferro interfere nesse equilíbrio:

• Promove acúmulo de proteínas mal dobradas, ativando a resposta UPR (Unfolded Protein Response);

• Prolongado estresse do RE leva à ativação de vias apoptóticas;

• Está implicado em neurodegeneração e na disfunção de células beta pancreáticas;

• É uma das vias que conecta a hemocromatose à resistência à insulina.

📌 Considerações Finais

A compreensão da topografia intracelular da toxicidade do ferro permite visualizar a hemocromatose como uma doença de lesão redox generalizada, cuja gravidade depende da carga férrica total, do tempo de exposição, e da vulnerabilidade tecidual.

Os lisossomos e as mitocôndrias são alvos precoces e críticos, sendo que seu colapso precipita processos de morte celular e inflamação persistente. A progressão orgânica da hemocromatose nada mais é do que o reflexo, em macroescala, desse ciclo contínuo de lesão celular subclínica silenciosa.