Diagnóstico

Diagnóstico das Hemocromatoses Hereditárias 

📘 1. Introdução

O diagnóstico das hemocromatoses hereditárias é o ponto de inflexão clínico mais decisivo no manejo da sobrecarga férrica. O conhecimento limitado sobre as formas não-HFE, aliada à falta de acesso a exames especializados, leva a um número elevado de diagnósticos equivocados ou atrasados. Este capítulo tem como objetivo fornecer um roteiro preciso, validado e completo para o diagnóstico de todas as variantes conhecidas, de acordo com a literatura médica internacional.

🧪 2. Etapas do Diagnóstico – Algoritmo Padrão

Etapa 1 – Avaliação Inicial

OBS: Na fase inflamatória, a ferritina pode estar elevada mesmo sem sobrecarga (ver Cap. Ferritina & COVID).

Etapa 2 – Exclusão de Causas Secundárias

• Transfusões crônicas

• Hepatopatias (NASH, HCV, álcool)

• Anemias diseritropoiéticas

• Hemólise crônica

• Excesso de ferro medicamentoso

Etapa 3 – Testes Genéticos Direcionados

a) Hemocromatose tipo 1 (HFE)

• Teste molecular: C282Y, H63D, S65C

Importância clínica da zigosidade:

• Homozigose para C282Y: fortemente associada à hemocromatose clássica, especialmente em homens; risco elevado de sobrecarga grave.

• Heterozigose C282Y ou H63D isoladas: geralmente não causam doença clinicamente significativa isoladamente, mas podem contribuir em presença de outros fatores genéticos ou ambientais.

• Heterozigose composta (C282Y/H63D): risco intermediário de sobrecarga moderada; exige avaliação clínica e laboratorial contínua.

• Presença de múltiplas mutações (ex: C282Y + S65C ou H63D + S65C): pode haver efeito aditivo ou modulador no fenótipo clínico.

b) Hemocromatose tipo 2 (Juvenil)

• Gene HJV (hemojuvelina) → tipo 2A

• Gene HAMP (hepcidina) → tipo 2B

• Mecanismo: falência na produção de hepcidina → sobrecarga agressiva

• Testes: sequenciamento direcionado ou painel de NGS

c) Hemocromatose tipo 3

• Gene TfR2 (receptor da transferrina tipo 2)

• Técnica: sequenciamento completo do gene

• Valor clínico: importante em adultos jovens com ferritina >1000 ng/mL e sem mutações HFE

d) Hemocromatose tipo 4

• Gene SLC40A1 (ferroportina)

• Sequenciamento completo – pesquisa de mutações de ganho ou perda de função

• Tipo 4A: ferritina alta, transferrina normal

• Tipo 4B: transferrina saturada, ferritina alta

e) Outras variantes raras

• Genes: FTL (ferritina leve), CP (ceruloplasmina), SLC11A2 (DMT1)

• Exames: painéis de NGS para sobrecarga férrica hereditária, ou exoma clínico em casos não resolvidos

f) Ferramentas Complementares Genéticas – Expansão Detalhada

🔬 1. Painéis multigênicos NGS para Hemocromatose não-HFE

• Utilizam a tecnologia de Next Generation Sequencing (NGS) para investigar simultaneamente mutações em genes associados à sobrecarga férrica.

• Incluem genes como: HJV, HAMP, TfR2, SLC40A1, FTL, CP, SLC11A2, entre outros.

• Indicado para pacientes com quadro clínico sugestivo e teste HFE negativo.

• Vantagens:

  • Alta sensibilidade

  • Detecção de variantes raras ou combinadas

  • Permite diagnóstico precoce em familiares

🧬 2. MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)

• Técnica complementar que detecta deleções ou duplicações gênicas que não são observadas por sequenciamento convencional.

• Utilizada principalmente em laboratórios genéticos de referência.

• Exemplo: pode detectar deleções parciais em SLC40A1, que causam hemocromatose do tipo ferroportina com fenótipo atípico.

🧬 3. Exoma Clínico Completo

• Sequenciamento de todas as regiões codificantes (exons) do genoma humano.

• Utilizado em casos sem diagnóstico claro após painel multigênico, ou em quadros sindrômicos com múltiplas manifestações.

• Permite:

  • Diagnóstico de variantes ultra-raras

  • Identificação de genes ainda não classicamente associados à hemocromatose

  • Reanálise futura à medida que novas descobertas científicas forem publicadas

🧬 4. Bancos de Dados Genômicos (ClinVar, HGMD)

• Ferramentas indispensáveis na interpretação clínica das variantes identificadas.

• ClinVar (NIH): banco público que correlaciona variantes genéticas a fenótipos clínicos

• HGMD (Human Gene Mutation Database): base de dados privada com curadoria de mutações patogênicas publicadas

• Auxiliam na classificação da mutação como:

  • Patogênica

  • Provavelmente patogênica

  • Significado incerto (VUS)

  • Benigna

• Permitem comparações globais de frequência, penetrância e expressividade clínica das mutações.

g) Indução do raciocínio clínico genético

• Caso: ferritina >1000 ng/mL, transferrina >50%, HFE negativo → suspeitar tipo 2 ou 3

• Caso: ferritina alta, transferrina normal, história familiar → tipo 4A (ferroportina)

• Caso: início precoce, hipogonadismo, falência cardíaca → testar HJV e HAMP