Endotélio

1. Introdução

O endotélio, tecido altamente sensível às alterações do microambiente bioquímico, atua como órgão imunometabólico difuso, sendo responsável pela manutenção da hemodinâmica, trocas celulares, homeostase vascular, inflamação, trombose e angiogênese. Na hemocromatose hereditária (HH), o excesso de ferro compromete profundamente a integridade endotelial, promovendo disfunção sistêmica que contribui silenciosamente para múltiplas complicações clínicas.

2. Fisiopatologia da Agressão Endotelial pelo Ferro

a) Sobrecarga Férrica e Estresse Oxidativo Endotelial

• O ferro livre (NTBI – Non-Transferrin Bound Iron) é captado por receptores endoteliais (ZIP14, DMT1).

• No citoplasma, catalisa a reação de Fenton, gerando radicais hidroxila (•OH).

• Dano direto ao glicocálix endotelial e lipoperoxidação de membranas.

• Redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) → vasoconstrição e hipertensão subclínica.

b) Disfunção de Barreira

• A desorganização das junções estreitas (claudinas, ocludinas) aumenta a permeabilidade vascular.

• Exacerbação da translocação bacteriana e de endotoxinas → ativação de TLR4 e IL-6.

• Promove infiltração inflamatória subendotelial (macrófagos, neutrófilos).

c) Endoteliopatia Procoagulante

• Upregulation de fatores pró-trombóticos: PAI-1, fator tecidual, von Willebrand

• Inibição da trombomodulina e da proteína C ativada

• Ativação de plaquetas e formação de microtrombos em órgãos alvo

d) Remodelamento Vascular e Fibrose

• Estímulo crônico do TGF-β1 induz transição endotelial-mesenquimal (EndMT)

• Células endoteliais adquirem fenótipo miofibroblástico, contribuindo para fibrose hepática e cardíaca

• Formação de neovasos patológicos (angiogênese aberrante)

3. Manifestações Clínicas Relacionadas

• Hipertensão leve resistente

• Aterosclerose precoce

• Disfunção erétil por insuficiência microvascular

• Síndrome hepato-pulmonar e hipertensão pulmonar

• Vasculites subclínicas ou mistas (ex: púrpura, livedo, Raynaud-like)

• Fenômenos trombóticos inexplicados em jovens

4. Índice de Gravidade da Disfunção Endotelial na HH

5. Diagnóstico

• Marcadores endoteliais plasmáticos:

  • ↑ ICAM-1, VCAM-1

  • ↑ Endotelina-1

  • ↓ NO circulante

  • ↑ E-selectina

• Ultrassonografia Doppler de carótidas ou vasos renais

• Elastografia hepática com função endotelial (wave speed stiffness)

• Biópsia com marcação de moléculas de adesão (CD31, vWF)6. Tratamento

  • Flebotomias precoces → redução de ferritina < 50 ng/mL

  • Suporte endotelial com:

    • N-acetilcisteína, arginina, curcumina

    • Ativadores da via eNOS (L-citrulina, resveratrol)

  • Controle de cofatores: tabagismo, dislipidemia, glicemia

  • Avaliar uso de quelantes se flebotomia contraindicada

6. Tratamento

• Flebotomias precoces → redução de ferritina.

• Suporte endotelial com:

  • N-acetilcisteína, arginina, curcumina

  • Ativadores da via eNOS (L-citrulina, resveratrol)

• Controle de cofatores: tabagismo, dislipidemia, glicemia

• Avaliar uso de quelantes se flebotomia contraindicada

7. Prognóstico

• A disfunção endotelial persistente está associada a:

  • Maior risco cardiovascular

  • Progressão acelerada da fibrose hepática e miocárdica

  • Mortalidade relacionada a eventos tromboembólicos silenciosos

• Diagnóstico precoce melhora sobrevida e função vascular

8. Referências Científicas Atualizadas

• Vinchi F et al. Iron-induced endothelial dysfunction in hereditary hemochromatosis. Blood. 2021.

• Brissot P et al. The endothelial frontier in iron overload syndromes. J Hepatol. 2022.

• Camaschella C. Iron overload and vascular remodeling: From gene to vessel wall. Circulation Res. 2023.

• Girelli D. Redox signaling and endothelial dysfunction in iron diseases. Nat Rev Cardiol. 2022.