1. Definição e Introdução

A Hemocromatose Tipo I é a forma mais comum de hemocromatose hereditária no mundo ocidental, resultando de mutações no gene HFE, localizado no cromossomo 6p21.3, na região do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC classe I).

• Prevalência de portadores heterozigotos C282Y: 10% da população caucasiana.

• Prevalência de homozigotos C282Y: 0,3% a 0,5% (1:200 a 1:300 indivíduos).

• Responsável por mais de 80% dos casos clínicos diagnosticados de sobrecarga de ferro hereditária.

2. Papel Fisiológico do HFE – Atualização 2025

• O HFE é uma glicoproteína transmembrana estruturalmente similar às proteínas MHC classe I.

• No fígado e intestino delgado, o HFE se liga ao receptor da transferrina tipo 1 (TfR1).

• Essa interação é crucial para modular a percepção do ferro plasmático pelas células hepáticas (hepatócitos).

• Quando a transferrina carregada de ferro está elevada, o HFE:

  • Se dissocia do TfR1 e

  • Interage com o TfR2, ativando vias intracelulares (SMADs, BMP/SMAD signaling).

  • Resultado ➔ estimula a produção de hepcidina no fígado.

• A hepcidina então:

  • Bloqueia a ferroportina nas células intestinais e macrófagos ➔ reduzindo a absorção intestinal e a liberação de ferro.

 Portanto, o HFE é uma chave moduladora da expressão de hepcidina e do equilíbrio férrico.

3. O Que Acontece nas Mutações do HFE

a) Mutação C282Y (c.845G>A; p.Cys282Tyr)

• Substituição de cisteína por tirosina na posição 282.

• Impede a formação de uma ponte dissulfeto crítica no HFE.

• Como consequência:

  • O HFE mutante não consegue se ligar corretamente ao β2-microglobulina.

  • Fica retido no retículo endoplasmático.

  • Não é expresso na membrana celular ➔ perda funcional completa.

  • Redução crítica da produção de hepcidina ➔ hiperabsorção de ferro.

C282Y homozigose: forma mais grave, responsável pela maioria dos quadros clínicos clássicos.

b) Mutação H63D (c.187C>G; p.His63Asp)

• Substituição de histidina por ácido aspártico na posição 63.

• Preserva parcialmente a função do HFE.

• Pode contribuir para disfunção leve da hepcidina, especialmente em combinação heterozigótica com C282Y (heterozigoto composto C282Y/H63D).

H63D homozigose isolada raramente causa sobrecarga de ferro significativa.

c) Mutação S65C (c.193A>T; p.Ser65Cys)

• Substituição de serina por cisteína na posição 65.

• Menor impacto funcional do que C282Y.

• Quando combinada com C282Y (C282Y/S65C), pode haver formas leves de sobrecarga férrica.

S65C isolada é clinicamente irrelevante na maioria dos casos.

4. Fisiopatologia Detalhada

• Ausência funcional de HFE ➔ hepatócitos não percebem a elevação da transferrina saturada.

• Produção de hepcidina é insuficiente ➔ ferroportina permanece ativa ➔ absorção contínua de ferro no intestino.

• Acúmulo progressivo de ferro em tecidos:

  • Fígado (zonas periportais inicialmente).

  • Pâncreas (células das ilhotas).

  • Coração (miocárdio).

  • Hipófise.

  • Pele.

 Ao longo dos anos, esse acúmulo provoca dano oxidativo, fibrose e falência orgânica.

5. Quadro Clínico Característico

 Sintomas Iniciais Típicos

• Fadiga crônica.

• Dores articulares.

• Disfunção sexual (diminuição da libido, impotência).

• Elevações discretas de transaminases (ALT, AST).

6. Diagnóstico

a) Exames Laboratoriais

• Saturação da transferrina > 45% (homens e mulheres pós-menopausa).

• Ferritina sérica:

  • 300 ng/mL em homens.

  • 200 ng/mL em mulheres.

• Testes hepáticos (AST, ALT, GGT) podem estar discretamente elevados.

b) Genotipagem

• Pesquisa de C282Y e H63D:

  • C282Y/C282Y = confirmação diagnóstica clássica.

  • C282Y/H63D = heterozigose composta, quadro mais leve ou intermediário.

  • H63D/H63D = relevância clínica incerta.

c) Imagem

• Elastografia hepática (FibroScan®):

  • Avalia presença de fibrose hepática.

• RMN T2*:

  • Avalia depósitos de ferro hepático e cardíaco.

d) Biópsia hepática

• Reservada para casos com dúvida diagnóstica ou avaliação de fibrose em paciente não adequado para métodos não invasivos.

7. Protocolo Clínico de Investigação

1. Saturação de transferrina elevada >45%.

2. Ferritina >300 ng/mL (homens) ou >200 ng/mL (mulheres).

3. Genotipagem HFE:

   • C282Y/C282Y confirma Tipo I clássico.

   • C282Y/H63D requer avaliação clínica e carga de ferro.

4. Elastografia e/ou RMN T2* para estratificação de risco hepático.

5. Iniciar tratamento se evidência de sobrecarga significativa.

8. Tratamento

• Flebotomia terapêutica:

  • 400–500 mL de sangue a cada 1–2 semanas até ferritina <50 ng/mL.

• Manutenção:

  • Flebotomias a cada 3–6 meses para manter ferritina entre 50–100 ng/mL.

• Controle e vigilância:

  • Monitorizar função hepática, glicemia, função cardíaca e hormonais.

• Acompanhamento de complicações:

  • Vigilância para CHC se houver cirrose.

9. Prognóstico

 Com tratamento precoce, a maioria dos pacientes pode ter vida normal.

 Referências Científicas Recentes 

1. European Association for the Study of the Liver (EASL). Clinical Practice Guidelines for Hemochromatosis. J Hepatol. 2022.
   https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00184-9/fulltext

2. Brissot P, et al. Hereditary hemochromatosis: From molecules to management. Nat Rev Dis Primers. 2024.
   https://www.nature.com/articles/s41572-024-00432-6

3. Anderson GJ, Frazer DM. Molecular Pathophysiology of Hereditary Hemochromatosis. Blood. 2025.
   https://ashpublications.org/blood/article/145/10/1575/494221

4. Kowdley KV, et al. Genetic Testing and Clinical Interpretation of HFE Hemochromatosis. Clin Liver Dis. 2023.
   https://www.clinical-liver-disease.org/article/S1089-3261(23)00022-1/fulltext