Hemocromatose Tipo III -TFR2

1. Definição e Classificação

A Hemocromatose Tipo III é uma forma rara de hemocromatose hereditária, causada por mutações no gene TFR2 (Transferrin Receptor 2), localizado no cromossomo 7q22.

Diferente da HH clássica (HFE) e da Juvenil (HJV/HAMP), o Tipo III é uma variante intermediária, que combina:

• Quadro clínico semelhante ao Tipo I (adulto jovem, 20–40 anos),

• Uma progressão mais agressiva que o Tipo I, embora mais tardia que o Tipo II.

📍 Nota Clínica Importante:
O Tipo III é tão subdiagnosticado que se estima que menos de 2% dos casos clínicos de sobrecarga de ferro genética recebam esse diagnóstico corretamente.

2. Fisiopatologia

• O TFR2 é uma proteína sensora de ferro circulante no fígado.

• Atua ativando a produção de hepcidina em resposta ao aumento do ferro.

• Mutação no TFR2 ➔ impede a detecção adequada do ferro plasmático ➔ hepcidina permanece inadequadamente baixa ➔ absorção descontrolada de ferro intestinal.

Resumo Molecular:
Mutação TFR2 = Cegueira hepática ao ferro ➔ hiperabsorção progressiva ➔ acúmulo visceral.

3. Quadro Clínico Característico

Sinais de Alerta Clínico

• Homem ou mulher jovem (20–40 anos) com saturação de transferrina persistentemente elevada (>60–70%) sem mutação HFE.

• Sobrecarrega progressiva com ferritina > 1000 ng/mL em menos de 5 anos.

• Ausência de fatores secundários evidentes (ex: transfusões, hepatite C).

4. Diagnóstico

a) Laboratorial

• Saturação de transferrina > 60–70% de forma persistente.

• Ferritina elevada (>500 ng/mL, podendo ultrapassar 1000 ng/mL).

• Hormônios sexuais alterados (em casos de hipogonadismo).

• Função hepática alterada em estágios avançados (elevação de ALT, GGT).

b) Genético

• Sequenciamento específico do gene TFR2 (NGS multigênico para sobrecarga de ferro).

• Mutações comuns descritas:

  • p.Y250X,

  • p.G792R,

  • p.E60X,

  • Entre outras variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas.

Obs:
Testes genéticos tradicionais (painéis HFE) não detectam mutações em TFR2.
É necessário solicitar painel de hemocromatose não-HFE ou estudo dirigido.

c) Imagem

• Elastografia hepática para detecção precoce de fibrose (F2–F3).

• Ressonância magnética com T2* para carga férrica hepática e cardíaca.

5. Protocolo Clínico de Identificação

1. Paciente jovem com ferritina >500–1000 ng/mL + saturação >60% + HFE negativo.

2. Exclusão de hepatopatias secundárias (álcool, hepatite C, NASH).

3. Solicitar teste genético para TFR2.

4. Avaliar elastografia hepática e função cardíaca.

5. Iniciar flebotomias mesmo antes da confirmação genética em casos sugestivos.

6. Tratamento

• Flebotomia:

  • Iniciar com sessões semanais de 500 mL.

  • Meta: ferritina < 50–100 ng/mL.

  • Cuidado com hipovolemia em pacientes com insuficiência cardíaca incipiente.

• Monitorização cardíaca:

  • Avaliação periódica com ecocardiograma e RMN T2*.

• Controle metabólico:

  • Rastreamento para diabetes e hipogonadismo.

  • Terapia de reposição hormonal se necessário.

• Suporte Hepático:

  • Monitorização para evolução de fibrose hepática/cirrose.

  • Vigilância para carcinoma hepatocelular em casos de cirrose.

• Quelantes de Ferro:

  • Usados excepcionalmente em casos de contraindicação absoluta à flebotomia.

7. Prognóstico

Nota Atualizada 2025:
Estudos de coorte (Brissot et al., 2024) indicam que 80% dos pacientes diagnosticados precocemente com TFR2-mutation mantêm função hepática e metabólica normal após 10 anos de flebotomia intensiva.

8. Histologia Macroscópica e Microscópica

• Macroscópica: Hepatomegalia acastanhada, sinais de fibrose incipiente.

• Microscópica:

  • Deposito difuso de hemossiderina hepatocelular.

  • Fibrose portal discreta inicialmente.

  • Progressão para fibrose em ponte se não tratado.

9. Aspectos Psicológicos

• A dificuldade de diagnóstico gera atraso e angústia.

• Pacientes frequentemente frustrados por anos de investigação inconclusiva.

• Apoio psicológico e explicação da genética da doença são fundamentais para adesão e alívio emocional.

Referências Científicas Recentes  

1. Brissot P, et al. Advances in non-HFE hemochromatosis: Focus on TFR2-related disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024.
   https://www.nature.com/articles/s41575-024-00856-x

2. Anderson GJ, Frazer DM. Molecular pathophysiology of iron overload disorders. Blood Rev. 2025.
   https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X24000222

3. EASL Clinical Practice Guidelines – Haemochromatosis 2022 (Non-HFE Variants Update). J Hepatol.
   https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00184-9/fulltext