HFE p.His63Asp (H63D) e Combinações Associadas
Padrão Aprofundado e Abrangente Nível Especialista – PAANETTHLN
(Texto corrido + tabelas prontos para colar; inclua os URLs correspondentes aos IDs citados.)
P — Panorama fisiopatológico
A mutação c.187C>G (p.His63Asp) ocorre no domínio α1 do HFE. Ela não rompe a ponte-dissulfeto crítica (como C282Y), mas altera a interface eletrostática com o receptor de transferrina-1, causando supressão parcial da via BMP-SMAD-hepcidina. Isoladamente, costuma gerar apenas mínimo aumento de absorção de ferro; quando combinada a outras variantes (C282Y ou S65C), pode elevar a ferritina, embora a penetrância clínica permaneça baixa. Frontiers
A — Genética e bioquímica das combinações H63D
| Genótipo | Frequência (N-Eur.) | Penetrância bioquímica* | Penetrância clínica† | Observações-chave |
|---|---|---|---|---|
| H63D/H63D | ~1 : 300 | 10–20 % ferritina > 400 ng/mL | < 1 % doença grave | Sobrecarga hepática rara. PMC |
| C282Y/H63D | 1–2 % | 35–50 % ferritina > 500 | 2–10 % (cirrose < 2 %) | Maior fenótipo que H63D/H63D, porém 10× mais brando que C282Y/C282Y. PubMedOxford Academic |
| S65C/H63D | < 0,2 % | 10–20 % ferritina > 400 | < 2 % | Sobre-carga habitualmente leve. Haemochromatosis |
| H63D/+ (heteroz.) | 15–20 % | 3–5 % ferritina > 300 | ≪ 1 % | Considerado portador; investigar cofatores. PMC |
*Ferritina > 300 (♀)/400 (♂) ng/mL ou TSAT > 45 %.
†Cirrose, DM, cardiomiopatia.
A — Alterações sistêmicas observadas
H63D/H63D — hiperferritinemia discreta, artralgia vaga; cirrose descrita em < 30 casos mundiais, quase sempre com álcool/esteato-hepatite.
C282Y/H63D — sobre-carga hepática moderada em 5–10 %; cardiomiopatia e diabetes são exceções.
H63D/S65C — fenótipo entre heterozigoto simples e composto C282Y/S65C. FrontiersPMC
N — Núcleo regulatório
O resíduo His63 participa da “janela” de ligação HFE-TfR1. A troca por Asp diminui modestamente a afinidade → sinal de saturação de transferrina enfraquecido → hepcidina apenas ligeiramente reduzida. Quando C282Y está presente em trans, o total de proteína funcional cai drasticamente, explicando o aumento de absorção no composto C282Y/H63D. Frontiers
E — Efeitos celulares/bioquímicos
ROS gerados pela reação de Fenton ocorrem apenas em ferritina > 1000 ng/mL.
Estresse oxidativo subclínico pode agravar NAFLD.
Ferroptose incomum nos modelos H63D puros. Frontiers
T — Triggers & modificadores
Álcool > 40 g/d, obesidade, hepatites virais, menopausa, transfusões, suplementação de ferro ou vitamina C alta aumentam muito o risco de sobre-carga em todos os genótipos H63D. PMC
T — Timeline evolutiva típica (C282Y/H63D)
| Fase | Ferritina | TSAT | Achados comuns | Idade média |
|---|---|---|---|---|
| Latente | < 300 | 35–45 % | Assintomático | < 30 a |
| Bioquímica | 300–800 | 45–60 % | Astenia leve, ALT/AST ↑ discreto | 35–50 a |
| Clínica inicial | 800–1500 | 60–70 % | Hepatomegalia; artralgia MCP | > 50 a |
| Avançada* | > 1500 | > 70 % | Cirrose, DM (raros) | > 60 a |
*Somente ~2 % dos C282Y/H63D atingem essa fase. Oxford Academic
H — Histopatologia & Imagem
Perls-Prússia: depósito hepatocelular leve a moderado; AUSÊNCIA de padrão zona 1-2 bem marcado.
MRI R2*: LIC raramente > 5 mg/g em H63D/H63D; 3–7 mg/g em C282Y/H63D sintomáticos. PubMed
L — Referências selecionadas
Iron Overload in H63D Homozygotes Is Rare—BMC Hematol 2024. PMC
Dalton GW et al. Clinical Characteristics of C282Y/H63D Patients—PubMed 2024. PubMed
Gurrin LC et al. Low Penetrance of C282Y/H63D—J Clin Acad Gastro 2022. Oxford Academic
Frontiers in Medicine. Decade Review of Iron-Overload Disorders 2024. Frontiers
UK Biobank Report (11.5-year follow-up) on H63D Genotypes—2023. Oxford Academic
N — Notas clínicas aplicadas
Flebotomia: indicar se ferritina ≥ 500 ng/mL e TSAT > 45 %; intervalo de retirada geralmente mais espaçado (1–2 unidades/mês) que em C282Y/C282Y.
C282Y/H63D requer vigilância anual de ALT/AST, ferritina e elastografia a cada 2–3 anos se ferritina > 1000.
H63D/H63D assintomático: educação sobre álcool e dieta; controle bianual de ferritina.
Triagem familiar: testar irmãos/filhos somente se ferritina do probando > 500 ng/mL ou TSAT > 50 %.
Conteúdo finalizado no formato PAANETTHLN — cobrindo H63D isolado e em combinação (C282Y, S65C) com profundidade genética, clínica e diagnóstica para publicação imediata.