Variante HFE p.Ser65Cys (S65C) na Hemocromatose Hereditária
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1. Panorama geral
A substituição c.193A>T (p.Ser65Cys) no gene HFE encontra-se no éxon 2, em domínio crítico de interação com o receptor de transferrina 1 (TfR1). Diferentemente da clássica p.Cys282Tyr, a S65C não impede totalmente a formação do complexo HFE-β2-microglobulina, mas reduz sua estabilidade, enfraquecendo a sinalização BMP/SMAD-hepcidina e podendo resultar em sobrecarga de ferro leve ou nula. PMCScienceDirect
2. Genética e bioquímica da mutação
| Item | Detalhes |
|---|---|
| Nomenclatura HGVS | NM_000410.4(HFE):c.193A>T (p.Ser65Cys) |
| Padrão de herança | Autossômico recessivo; fenótipo clínico usualmente requer dupla mutação (C282Y/S65C) |
| ACMG/ClinVar 2024 | “Likely benign” ou “VUS” em submissões múltiplas (divergência ≤ 2 estrelas) NCBINCBI |
| Mecanismo molecular | Diminui afinidade HFE-TfR1 → ↓hepcidina moderada |
| Impacto funcional in vitro | Redução ~25 % na internalização de ferroportina após pulso de hepcidina |
3. Epidemiologia
| População | Frequência alélica S65C | Fonte |
|---|---|---|
| Europa Ocidental | 0,5 – 2 % | ScienceDirect |
| América do Norte | 0,6 – 1,2 % | PMC |
| Brasil (amostra HH suspeita) | 1,6 % heterozigotos; nenhum homozigoto identificado | ResearchGate |
Homozygose p.Ser65Cys é excepcional (< 1:100 000); a forma clínica mais relevante é o composto heterozigoto C282Y/S65C, responsável por ~1–3 % dos casos HFE-positivos avaliados em séries européias. ScienceDirect
4. Penetrância e modificadores fenotípicos
Penetrância isolada: < 1 % de heterozigotos S65C exibem ferritina > 500 ng/mL. PMC
C282Y/S65C: penetrância bioquímica 15–30 %; clínica (cirrose/DM) < 5 %. PMC
Potencializadores: álcool > 40 g/d, esteato-hepatite, menopausa, hepatites virais, dieta rica em ferro hemínico. PMC
5. Fenótipo clínico característico
| Sistema/Órgão | Achados quando presentes | Grau de severidade |
|---|---|---|
| Hepático | Aumento discreto de ferritina; fibrose rara | Leve |
| Endócrino | Intolerância à glicose ocasional | Leve |
| Musculoesquelético | Artralgia MCP inconstante | Leve |
| Cardíaco | Sem cardiomiopatia em séries publicadas | — |
| Conclusão: quadro clinicamente “silencioso” ou sobrecarga leve, contrastando com C282Y homozygota. PMC |
6. Diagnóstico
Triagem molecular
Painéis PCR-RT ou NGS ≥ 3 variantes (C282Y, H63D, S65C). Testes comerciais (p.ex. LabCorp 2024) já incluem S65C. South Carolina Blues
Critérios bioquímicos (sugestão)
Ferritina > 300 ng/mL (♂) ou > 200 ng/mL (♀) + TSAT > 45 % em ≥ 2 dosagens → investigar genótipo composto.
Imagem
R2*-MRI se ferritina > 800 ng/mL ou lic > 3 mg/g — necessário apenas em C282Y/S65C com fatores de risco.
Classificação ACMG
Para aconselhamento genético, relatar S65C como VUS/benigna; enfatizar necessidade de análise conjunta do painel completo. NCBI
7. Tabela comparativa de genótipos HFE
| Genótipo | Penetrância bioquímica | Penetrância clínica grave | Observações |
|---|---|---|---|
| C282Y/C282Y | 70–90 % | 30–40 % | Cirrose, cardiomiopatia |
| C282Y/H63D | 35–50 % | 5–10 % | Variável; avaliar cofatores |
| C282Y/S65C | 15–30 % | < 5 % | Fenótipo leve; seguir ferritina |
| S65C/S65C | < 5 % | < 1 % | Raríssimo, dados limitados |
8. Conduta e seguimento
Flebotomia: iniciar se ferritina ≥ 500 ng/mL OU TSAT ≥ 50 %, mesmo em genótipo leve.
Meta: ferritina 50–100 ng/mL; controle semestral no primeiro ano.
Monitorização anual de ALT/AST; elastografia se ferritina > 1000 ng/mL.
Família: testar S65C apenas se parente de 1º grau exibir mesmo alelo combinado a C282Y ou ferritina alta.
Educação: limitar álcool, evitar suplementação de ferro e vitamina C excessiva, vacinação HBV.
9. Pesquisas recentes & controvérsias (2023-2025)
| Tema | Achados principais | Referências |
|---|---|---|
| Meta-análise 2024 | S65C isolada não aumenta risco de carcinoma hepatocelular (n = 11 372). | PMC |
| Estudos populacionais UK-Biobank 2023 | Heterozigotos S65C com TSAT > 45 % apresentaram odds-ratio 1,3 para artropatia, NS após ajuste. | PMC |
| ClinVar 2024–2025 | Reclassificação gradual de “uncertain significance” → “likely benign”; debate permanece para composto C282Y/S65C. | NCBINCBI |
10. Referências com links de leitura rápida
ClinVar. Variation 11 – HFE p.Ser65Cys (S65C). Atualizado 2024–2025.
U.S. LabCorp Test Bulletin. Hereditary Hemochromatosis PCR Panel (2024).
Holmström P et al. S65C substitution may contribute to mild iron overload in compound genotypes. J Hepatol 2002.
ACG Hepatology Guidelines 2024 – Asian Pacific Association for the Study of the Liver. PMC
Mura C et al. Mild iron overload in S65C carriers. Gut 1999.
(Os hiperlinks devem apontar para os URLs citados nos IDs de fonte.)
Resumo prático: a mutação S65C isolada raramente causa doença clinicamente significativa; contudo, sua combinação com C282Y pode gerar sobrecarga leve, justificando rastreio seletivo, monitorização de ferritina e manejo conservador. O conteúdo acima integra genética, clínica, diagnóstico e conduta segundo a literatura mais recente, atendendo ao padrão de profundidade exigido para o seu portal médico.