Reação de Fenton

A REAÇÃO DE FENTON: O QUE É, POR QUE ACONTECE E COMO ACONTECE

Introdução: o contexto da química biológica do ferro

A vida depende profundamente da química do oxigênio. No entanto, o uso de oxigênio para gerar energia — principalmente pela fosforilação oxidativa mitocondrial — inevitavelmente gera espécies reativas de oxigênio (EROs), como o radical superóxido (O₂•⁻) e o peróxido de hidrogênio (H₂O₂).

O ferro, metal abundante nos organismos vivos, é essencial para várias reações bioquímicas, pois participa do transporte de elétrons e de reações redox. Entretanto, em determinadas condições, o ferro também pode se tornar um gatilho perigoso de reações químicas destrutivas, gerando radicais livres altamente reativos.

A reação de Fenton é o nome dado à transformação química em que ferro livre (principalmente Fe²⁺) reage com peróxido de hidrogênio, levando à formação de radicais hidroxila (•OH) — os radicais livres mais agressivos conhecidos em biologia.

O que é a Reação de Fenton?

A Reação de Fenton pode ser resumida pela seguinte equação química fundamental:

Fe2++H2O2→Fe3++⋅OH+OH−\text{Fe}^{2+} + \text{H}_2\text{O}_2 \rightarrow \text{Fe}^{3+} + \cdot \text{OH} + \text{OH}^-Fe2++H2​O2​→Fe3++⋅OH+OH−

Onde:

• Fe²⁺ = íon ferroso (ferro em estado de oxidação +2)

• H₂O₂ = peróxido de hidrogênio (água oxigenada)

• Fe³⁺ = íon férrico (ferro em estado de oxidação +3)

• •OH = radical hidroxila

• OH⁻ = íon hidroxila

Em palavras simples:
O ferro reduzido (Fe²⁺) doa um elétron ao peróxido de hidrogênio (H₂O₂). Como resultado, H₂O₂ se quebra gerando um radical hidroxila extremamente reativo (•OH) e um íon hidróxido (OH⁻), enquanto o ferro é oxidado a Fe³⁺.

Por que a Reação de Fenton acontece?

As três condições indispensáveis

Se qualquer um dos três componentes faltar, a reação para; se todos coexistirem em excesso – como na hemocromatose, em hemólise maciça ou isquemia-reperfusão – a produção de •OH cresce exponencialmente.

A reação ocorre porque:

• O ferro tem propriedades catalíticas únicas: ele pode alternar rapidamente entre os estados de oxidação Fe²⁺ e Fe³⁺.

• O H₂O₂ é onipresente em células vivas: é formado continuamente como subproduto do metabolismo normal do oxigênio.

• A natureza química do H₂O₂ o torna suscetível à reação redox: ele é relativamente estável até encontrar metais de transição (como o ferro), que catalisam sua decomposição em radicais altamente reativos.

Assim, quando ferro livre e peróxido de hidrogênio coexistem no mesmo ambiente, a reação de Fenton ocorre espontaneamente, sem necessidade de ativação enzimática, produzindo radicais que podem iniciar uma cadeia de dano oxidativo às biomoléculas.

Como acontece a Reação de Fenton no organismo?

Passo 1: Geração de peróxido de hidrogênio (H₂O₂)

• O radical superóxido (O₂•⁻), formado na mitocôndria e em outros locais, é convertido em H₂O₂ pela ação da superóxido dismutase (SOD).

Passo 2: Presença de ferro livre

• Pequenas quantidades de ferro livre (Fe²⁺) existem no citoplasma, na mitocôndria e nos lisossomos, especialmente em condições de sobrecarga férrica, inflamação ou lesão celular.

Passo 3: Reação de Fenton propriamente dita

• O Fe²⁺ reage com H₂O₂ no local, gerando o radical hidroxila (•OH) e Fe³⁺.

• O radical •OH ataca imediatamente qualquer molécula próxima: DNA, lipídios de membrana, proteínas estruturais e enzimáticas.

Passo 4: Propagação do dano oxidativo

• A reação de Fenton não é apenas uma reação isolada. Uma vez iniciado o processo, o radical •OH gera novos radicais em uma cascata de reações (lipid peroxidation, protein oxidation, DNA strand breaks).

Passo 5: Reciclagem do ferro

• O Fe³⁺ formado pode ser reduzido de volta a Fe²⁺ por outros agentes redutores celulares, como o ácido ascórbico (vitamina C) ou o radical superóxido, perpetuando o ciclo da reação de Fenton.

Representação visual simplificada:

Esquema:

1. Superóxido → H₂O₂

2. Ferro livre (Fe²⁺) + H₂O₂ → radical •OH + Fe³⁺

3. Radicais livres → dano celular

Onde a Reação de Fenton é mais relevante na biologia e medicina?

• Hemocromatose: excesso de ferro nos tecidos favorece a reação de Fenton, levando à lesão hepática, cardíaca e pancreática.

• Neurodegeneração: na doença de Alzheimer e Parkinson, a disfunção do metabolismo do ferro contribui para a morte neuronal via estresse oxidativo.

• Inflamação crônica: ambientes inflamatórios liberam ferro e geram mais peróxido de hidrogênio, ativando a reação de Fenton.

• Câncer: células tumorais muitas vezes manipulam o metabolismo do ferro para facilitar sua sobrevivência e proliferação.

• Lesões por isquemia-reperfusão: após a restauração do fluxo sanguíneo, a explosão de oxigênio e a presença de ferro livre causam danos teciduais por estresse oxidativo.

• Envelhecimento: a teoria do envelhecimento oxidativo implica a reação de Fenton como um dos agentes do dano cumulativo ao DNA e às proteínas celulares.

O que o radical hidroxila faz? – danos em escala pico-segundo

A célula dispõe de catalase, glutatião peroxidase, ferritina e transferrina para segurar essa “bomba”; quando o escudo é sobrecarregado, a reação de Fenton vira motor de inflamação, fibrose e morte celular.

5. Contextos clínicos onde a Fenton domina

• Hemocromatose e transfusões crônicas – ferro não ligado à transferrina (NTBI) eleva 100–1 000× o “estoque lábil”, alimentando a Fenton em fígado, coração e pâncreas.

• Isquemia-reperfusão – reoxigenação converte Fe³⁺→Fe²⁺ + pico de H₂O₂, justificando o dano fulminante de hepatites fulminantes e infarto cerebral.

• Sepses & tempestades neutrofílicas – neutrófilos despejam H₂O₂; hemólise intravascular despeja heme-Fe²⁺.

Controle biológico da Reação de Fenton

O organismo possui vários mecanismos de defesa para limitar a Reação de Fenton:

• Ferritina e Hemosiderina: proteínas que armazenam ferro de forma segura.

• Transferrina: transporta ferro no sangue de maneira controlada, limitando ferro livre.

• Antioxidantes enzimáticos: catalase e glutationa peroxidase eliminam o H₂O₂.

• Antioxidantes não enzimáticos: vitamina C, vitamina E, flavonoides.

Quando esses sistemas de controle falham ou são sobrecarregados, o risco de dano por reação de Fenton aumenta dramaticamente.

Controle e exploração terapêutica

• Quelantes (deferasirox, deferiprona) retiram Fe²⁺ livre e reduzem LIC – estratégia-padrão em sobrecarga.

• Scavengers de •OH (N-acetilcisteína, edaravona) neutralizam radicais.

• Inibidores de ferroptose (liproxstatina-1) bloqueiam cadeia de peroxidação lipídica.

• Quimioterapia “Fenton-boost” – nanoplataformas que liberam Fe²⁺ + peróxido seletivamente em tumores para matar células via •OH (ex.: óxidos de Fe³⁺ magnéticos ativados por microambiente ácido).

Como saber se e quando está ocorrendo a Reação de Fenton?

Detectar diretamente a reação de Fenton em tecidos ou fluidos biológicos é extremamente desafiador porque:

• O radical hidroxila (•OH) gerado é extremamente reativo e tem meia-vida de apenas 10⁻⁹ segundos — portanto, ele reage imediatamente com a molécula mais próxima.

• Não é possível medir diretamente o radical hidroxila em células vivas sem interferir no sistema.

Entretanto, indiretamente, podemos inferir a ocorrência da Reação de Fenton através de:

a) Biomarcadores de dano oxidativo

• Peroxidação lipídica:

  • Malondialdeído (MDA) → detectado pelo teste TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances).

  • 4-Hidroxinonenal (4-HNE) → marcador mais específico.

• Oxidação de proteínas:

  • Carbonilação de proteínas (formação de carbonilas).

• Dano ao DNA:

  • Formação de 8-oxo-2′-desoxiguanosina (8-oxo-dG) — um dos marcadores mais usados de ataque oxidativo ao DNA.

Esses danos são compatíveis com a atividade da reação de Fenton, embora não sejam exclusivos dela (outras espécies reativas também podem causar alguns desses danos).

b) Dosagem de Ferro Livre

• NTBI (Non-Transferrin Bound Iron) = Ferro não ligado à transferrina circulante.

• LPI (Labile Plasma Iron) = Ferro plasmático instável e altamente reativo.

Esses testes medem frações de ferro que estão prontas para participar da reação de Fenton. Valores elevados indicam ambiente propício para a reação de Fenton ocorrer.

c) Avaliação de Peróxido de Hidrogênio

• Técnicas fluorimétricas e espectrofotométricas podem medir H₂O₂ livre nos tecidos, indicando a disponibilidade de substrato para a reação.

d) Utilização de sondas químicas específicas

• Sondas fluorescentes como o Hydroxyphenyl fluorescein (HPF) ou o Aminophenyl fluorescein (APF) podem detectar a presença de radicais hidroxila em modelos experimentais celulares.

• Essas sondas reagem especificamente com •OH gerado pela reação de Fenton.

É possível quantificar a intensidade da Reação de Fenton?

Resposta: Indiretamente, sim.

Métodos principais:

• Medição da taxa de formação de produtos oxidativos (MDA, 4-HNE, 8-oxo-dG).

• Fluorescência de sondas específicas para •OH em modelos celulares ou animais.

• Cinética da oxidação de moléculas sensíveis ao radical hidroxila, como ácido desoxirribônico (para medir dano oxidativo).

• Medição simultânea de ferro livre e peróxido de hidrogênio, combinada com biomarcadores de dano oxidativo.

Nenhum método ainda consegue medir “diretamente” e “exclusivamente” a reação de Fenton in vivo em humanos, mas uma combinação de marcadores permite inferir com alta probabilidade sua ocorrência e intensidade.

 Referências Científicas

Todas essas fontes discutem diretamente ou em conexão com a reação de Fenton, seu papel na fisiopatologia moderna (especialmente ferroptose, câncer, neurodegeneração, inflamação crônica).