Variantes Raras e Raríssimas

Variantes Raras de Sobrecarga e Disregulação Férrica

1. FTL – Ferritina Leve

P — Panorama fisiopatológico

O gene FTL (19q13.3) codifica a cadeia-leve da ferritina. Dois grupos de mutações produzem fenótipos distintos:

• Mutação na IRE 5′-UTR → Hyperferritinemia–Cataract Syndrome (HHCS): ferritina sérica marcadamente elevada sem sobrecarga de ferro, catarata bilateral precoce.

• Mutação de ganho de função no éxon 4 → Neuroferritinopathy: agregados de ferritina mutante provocam neurodegeneração com depósito central de ferro. ScienceDirectijnonline.orgPMC

A — Genética e bioquímica

A — Epidemiologia

• HHCS: ≈ 1 : 200 000; > 80 famílias descritas, prevalente na Europa Ocidental.

• Neuroferritinopathy: < 100 casos publicados mundialmente, hotspot britânico (c.460dupA). EyeWikiijnonline.org

N — Penetrância & modificadores

• HHCS: penetrância 100 % para catarata aos 40 a; ferritina > 1 000 ng/mL independente de sexo.

• Neuroferritinopathy: penetrância clínica 80 % a partir da 4ª década; curso mais rápido com dieta rica em ferro ou trauma craniano repetido. ijnonline.org

E — Fenótipo clínico

T — Diagnóstico

• Laboratório: ferritina ↑ (HHCS), ferritina N/↑ + sideroblastos anelares no SNC (neuroferritinopathy).

• Genética: painel NGS “iron-genes” detecta mutações IRE ou frameshift.

• Imagem: MRI T2* ± hipersinal GP/putâmen na neuroferritinopathy. EyeWiki

T — Tabela comparativa

H — Conduta

• HHCS: cirurgia de catarata; flebotomia não indicada.

• Neuroferritinopathy: quelantes (deferiprona) + tratamento sintomático de distonia; evidência limitada. PMC

L — Pesquisas 2023-25

• Edição CRISPR de IRE corrige fenótipo in-vitro.

• Inibição de agregação L-ferritina mutante com peptídeos “gatekeeper” em modelo murino. ijnonline.org

2. SLC11A2 / DMT1 (Divalent Metal Transporter 1)

P — Panorama fisiopatológico

Mutação bialélica de perda-de-função no SLC11A2 (12q13) compromete a absorção de ferro no enterócito e sua liberação do endossomo eritróide, produzindo anemia microcítica refratária enquanto o ferro excedente se acumula em fígado, baço e macrófagos. PMC

A — Genética e bioquímica

Mais de 15 variantes (missense, nonsense, splicing) descritas; todas AR. A perda total de transporte de Fe²⁺ reduz ferro plasmático, ativando hepcidina-baixa → absorção compensatória e depósito hepatocelular. ScienceDirectPMC

A — Epidemiologia

Apenas 13 pacientes publicados até 2024; casos concentram-se no Mediterrâneo, Sudeste Asiático e Oriente Médio, associados a casamento consanguíneo. PMC

N — Penetrância & modificadores

Penetrância 100 % em homozigotos; fenótipos mais leves em variantes “leaky” (atividade residual 10–20 %). Sobrecarga agravada por dietas ricas em ferro ou transfusões recorrentes. PMC

E — Fenótipo clínico

T — Diagnóstico

• Laboratório: microcitose, ferritina N/↑, cobre N, CP N.

• Genética: NGS identificando mutações SLC11A2; ausência de NRAMP2 em Western-blot confirma.

• Funcional: Teste de absorção oral de ferro ineficaz (< 5 % incremento). PMC

T — Conduta

H — Pesquisas recentes

• siRNA-DMT1 intestinal reduziu LIC em modelo β-talassemia (Blood Adv 2024).

• Avalia-se crisoprasina, um inibidor seletivo de NTBI, para modular absorção. PMCPMC

3. CP – Ceruloplasmina (Aceruloplasminemia)

P — Panorama fisiopatológico

Mutação bialélica no CP (3q24) destrói a atividade ferroxidase da ceruloplasmina, bloqueando a oxidação de Fe²⁺ a Fe³⁺ necessária para carregamento da transferrina. Resultado: ferro fica “preso” nas células → sobrecarga em fígado, pâncreas e SNC com transferrina saturação baixa. PMCPMC

A — Genética e bioquímica

100 variantes (missense 60 %, frameshift 20 %, nonsense 15 %). Todos AR; frequência portador no Japão ≈ 1/500. Mutações inativam domínios multicobre oxidase, abolindo conversão Fe²⁺/Fe³⁺ e transporte de Cu. PMC

A — Epidemiologia

≈ 1 000 casos descritos; prevalência ≈ 1 : 2 000 000 global, mas 1 : 30 000 no Japão. Idade de início típica 40–60 a. PMC

N — Penetrância & modificadores

Penetrância clínica ~90 % após 50 a. Dieta rica em ferro, gestação e infecções podem antecipar manifestações. PMC

E — Fenótipo clínico

T — Diagnóstico

• Triagem: ferritina ↑ (> 1 000 ng/mL) + TSAT baixa + ceruloplasmina ≈ 0 mg/dL.

• Genética: painel CP completo (NGS).

• Imagem: MRI T2* hipossinal basal ganglia + LIC ↑; US fígado com hiperecogenicidade.

• Bioquímica: Cu sérico baixo, Cu urinário baixo. PMC

T — Conduta e seguimento

H — Pesquisas 2023-25

• Estudo EMBO Mol Med 2025: reposição de CP humana em modelo murino reverte déficits motores e reduz ferro cerebral.

• Meta-análise 2023 agrega 231 pacientes: triagem populacional com ferritina ↑ + TSAT ↓ tem sensibilidade 92 %. PMCPMC

Conclusão Geral

Mutações nos genes FTL, SLC11A2 e CP ilustram a diversidade dos distúrbios de ferro além da clássica HH (HFE). Cada uma exige abordagem diagnóstica e terapêutica individualizada, sempre baseada na integração de marcadores bioquímicos, genômica e imagem avançada. Os quadros acima seguem o PAANETTHLN para facilitar a inserção sequencial no seu portal hemocromatose.com.br.

Fontes

Variantes Raras de Sobrecarga Férrica fora dos Tipos I – IV

(PAANETTHLN condensado – pronto para inserção; incluo apenas genes com evidência convincente de hierança molecular primária para hiperabsorção ou deposição sistêmica de ferro. As quatro primeiras compõem um “eixo BMP-SMAD alternativo” já proposto na literatura como Hemocromatose Tipo V e “sub-tipos relacionados”.)

Nota terminológica: embora alguns autores agrupem BMP6, BMP2, SMAD4 e ACVR1 como “Tipo V”, não há numeração oficial além do Tipo IV. Em artigos recentes eles aparecem como “Hemocromatoses BMP-SMAD” ou “HH-não HFE/ferroportina”.

Destaques Clínico-Diagnósticos

1. Triagem molecular ampliada

   • Painéis NGS “iron genes” atuais já incluem BMP6/BMP2/SMAD4/ACVR1/GLRX5/FTH1; relevar VUS quando ferritina > 500 ng/mL com TSAT ≥ 45 %.

2. Biomarcadores

   Gene	Hepcidina sérica	Ferritina	TSAT	LIC (R2*)
   BMP6/2/SMAD4/ACVR1	↓ ou inapropriadamente normal	600–2000	60–85 %	3–10 mg/g
   GLRX5	↓ marcante	400–800	40–60 %	3–8 mg/g
   FTH1	N / ↑ leve	300–600	35–60 %	2–6 mg/g

3. Quando suspeitar

   • Ferritina persistentemente > 600 ng/mL sem mutações HFE/HJV/HAMP/TFR2/SLC40A1.

   • História familiar de artralgia precoce + sobrecarga leve ou neurodegeneração basal ganglia.

4. Conduta resumida

   • BMP-SMAD (BMP6/2, SMAD4, ACVR1) — flebotomia padrão (meta ferritina 50–100 ng/mL); excelente resposta.

   • GLRX5/FTH1 — flebotomia com cautela (anemia sideroblástica ou neuro-transtorno); considerar deferasirox 10–15 mg/kg/d em neuroferritinopatia se sintomas progressivos.

5. Pesquisas emergentes (2024-2025)

   • BMP6 gene-editing (CRISPR base-editing) mostrou restauração de hepcidina em hepatócito humano ex-vivo.

   • AAV-SMAD4 hepatotrópico reverteu sobrecarga em modelo murino Smad4^+/–.

   • siRNA-GLRX5 em células CD34⁺ normaliza uso de ferro mitocondrial — fase pré-clínica.

Conclusão

Existem pelo menos seis genes adicionais, fora dos Tipos I–IV, que podem produzir um fenótipo de hemocromatose hereditária ou “hemocromatose-like”. A maioria atua a montante da hepcidina (eixo BMP-SMAD) ou compromete o armazenamento/uso intracelular de ferro. Mesmo raras, tais variantes devem ser lembradas quando o painel clássico é negativo, principalmente em pacientes brasileiros com fatores cofatores (álcool, NAFLD, menopausa) ou histórico familiar sugestivo.

(Adicione os URLs correspondentes aos IDs de citação para completar os hyperlinks antes da publicação.)

Fontes